Ex-Marine Jake Sully (Sam Worthington) nimmt auf dem Planeten Pandora an einem Experiment unter Leitung der Wissenschaftlerin Dr. Grace Augustine (Sigourney Weaver) teil. Als er sich im genetisch manipulierten Körper der Ureinwohner in die schöne Neytiri (Zoë Saldana) verliebt, gerät er zwischen die Fronten eines skrupellosen Konzerns und dem naturverbundenen Volk der Na'vi. Jake muss sich entscheiden, auf welcher Seite er steht - in einem ungleichen Kampf, in dem es um das Schicksal einer einzigartigen Welt geht.