Elizabeth Swann (Keira Knightley) und Will Turner (Orlando Bloom) stechen in See, um in einem verzweifelten Versuch Captain Jacks (Johnny Depp) Seele zu retten. Diesmal müssen sie dafür jedoch ein Bündnis mit ihrem einstigen Widersacher, dem verschlagenen Barbossa (Geoffrey Rush), eingehen. Währenddessen treibt Davy Jones (Bill Nighy) mit seinem Geisterschiff „Flying Dutchman“ sein Unwesen auf den Weltmeeren. Immer mit der Gefahr des Verrats konfrontiert schlagen sich Will und Elizabeth durch wilde Gewässer bis ins exotische Singapur, wo sich am Ende jeder für eine Seite entscheiden muss. Denn in der letzten gewaltigen Schlacht steht nicht nur das eigene Schicksal auf dem Spiel, sondern die Zukunft aller Piraten.